Математическая морфология.

Электронный математический и медико-биологический журнал.

Том 9. Вып. 3. 2010.

УДК 616. 3 – 002: 616. 15

Показатели периферической крови как маркёры хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта

 2010 г. Сурменёв Д. В., Баженов С. М., Дубенская Л. И., Ермачкова Е. Н.

В обзоре анализировались взаимосвязи между хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта и изменениями ряда показателей периферической крови, таких как Т- и В-лимфоциты, цитокины, оксид азота, система комплемента, липиды, СРБ и мочевая кислота, микроэлементы. Подчёркнута необходимость углублённого изучения взаимоотношений между ключевыми гуморальными показателями для объективизации диагностического процесса. Требуется разработка комплексов лабораторных показателей, объективно отражающих индивидуальную динамику, процессы, соответствующие «норме», «адаптивным изменениям», «хроническому воспалению» верхних отделов пищеварительного тракта.

Ключевые слова : хроническое воспаление, пищеварительный тракт, показатели крови.

1.Актуальность проблемы

Болезни органов пищеварения в структуре общей заболеваемости детей занимают одно из первых мест, и общая тенденция к их росту продолжает сохраняться (18). Медико-социальное значение указанной патологии определяется не только значительным распространением в наиболее ответственные периоды роста и развития ребенка, но и хроническим рецидивирующим течением, снижающим качество жизни, формированием осложненных форм заболеваний, в ряде случаев приводящих к инвалидизации (26). В структуре хронических заболеваний органов пищеварения преобладают заболевания гастродуоденальной локализации. При этом данные заболевания зачастую протекают малосимптомно и атипично, что затрудняет своевременную диагностику и дальнейшее лечение (3).

В настоящее время уже не требует доказательств тот факт, что развитие и хронизация ряда патологических состояний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) обусловлены сочетанием наличия ряда инфекционных агентов (таких как Helicobacter pylori (НР), лямблии, гельминты, вирус Эпштейн-Барра (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ) и др.) с нарушениями местных и общих механизмов иммунитета и неспецифической защиты (36). Поэтому диагностически полноценное обследование больных с патологией верхних отделов пищеварительного тракта должно включать в себя не только наиболее доступные методы выявления инфекционных агентов и определение состояния иммунитета, в том числе и с помощью ряда общепринятых показателей крови, но и включать новые показатели, предоставляющие дополнительную диагностическую информацию. В настоящий момент, единственным достоверно значимым диагностическим критерием гастродуоденальной патологии по-прежнему является гистологическое исследование материалов, взятых при биопсии (18). Точных клинических и лабораторных маркёров, позволяющих определить наличие того или иного заболевания без инвазивных методов обследования на настоящий момент в литературе не описано. В качестве единственного исключения следует упомянуть так называемую «ГастроПанель» (57), которая включает четыре биомаркера, определяемые в венозной крови: пепсиноген I (PGI), пепсиноген II (PGII), гастрин-17 (G-17) и антитела к НР (IgG и IgA). PGI (или соотношение PGI к PGII) - является маркером состояния и функционирования слизистой тела желудка. G-17 - маркер слизистой антрального отдела (количества и функционального состояния G-клеток). Наличие антител к НР (IgG и IgA) свидетельствует о гастрите хеликобактерной природы. Однако следует подчеркнуть, что данный тест позволяет достаточно достоверно диагностировать только атрофический гастрит.

Пока усилия диагностики и терапии не приносят желае­мого результата; это во многом определено тем, что еще до конца не раскрыты ни этиология, ни патогенез наибо­лее распространенных заболеваний и не выработана теоретически обоснованная стратегия их эффективной профилактики (34). Все мероприятия по совершенствованию лабораторной диагностики, включая и создание новых специализированных медицинских уч­реждений, являются только тактическими. Не способствует быстрому установлению причин за­болеваний и то, что каждое из них рассматривается в рамках отдельных клинических дисциплин, в пределах только морфологически обособленных систем органов, а не на уровне единого организма, не на уровне функ­циональных систем (34). Получаемый при исследовании крови ряд разобщённых, на первый взгляд, показателей, отражает сложные механизмы функционирования элементов данной тканевой системы, способной накапливать конечные результаты приспособительной деятельности многих систем организма. Такое понимание деятельности крови как системы множества взаимосвязанных элементов способствует исследованиям взаимоотношений между клинико-лабораторными данными в целях изучения механизмов регуляции, в оценке функциональных возможностей не только иммунной системы, но и других систем, в частности ЖКТ. Очевидным недостатком таких подходов является то, что фактические данные не всегда удаётся выявить в их естественной взаимосвязи, но чаще во взаимосвязи чисто статистической или умозрительной. Выявленные показатели только тогда могут иметь ценность, когда они систематизированы и получили ясную клиническую интерпретацию. В настоящее время остаётся практически не исследованным вопрос о взаимосвязи между изменениями биохимических показателей, в первую очередь, отражающих спектр липидного обмена, и данными цитокинового профиля у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов ЖКТ, а также их взаимосвязь с воспалительными изменениями, выявленными при морфологическом исследовании.

^ 2.Хронический гастрит как собирательное понятие часто

встречающейся патологии верхних отделов ЖКТ у детей

На данный момент наиболее распространённой воспалительной патологией верхних отделов ЖКТ остаётся хронический гастрит (ХГ) - хроническое воспалительное рецидивирующее заболевание слизистой оболочки желудка (СОЖ) и подслизистой оболочки желудка, которое сопровождается клеточной инфильтрацией и нарушениями физиологической регенерации. ХГ при неадекватном лечении склонен к постепенному развитию атрофии железистого аппарата и прогрессированию нарушений секреторной, моторной и инкреторной функций желудка. В отличие от терапевтической практики ХГ у детей лишь в 10-15% бывает изолированным заболеванием (30). Чаще встречается антральный гастрит в сочетании с дуоденитом - гастродуоденит. Распространенность хронического гастрита очень велика - им страдают от 30 до 50% населения Земли (7). Выделяют следующие варианты гастрита (Сиднейская классификация): хронический гастрит , ассоциированный с Helicobacter pylori – гастрит типа В; аутоиммунный гастрит, сопровождающийся наличием аутоантител к париетальным клеткам желудка – гастрит типа А; реактивный рефлюкс–гастрит – гастрит типа С. К особым формам гастрита относятся гранулематозные, эозинофильные, лимфоцитарные и реактивные гастриты (2).

Наиболее распространённым считается хронический гастрит, ассоциированный с H. pylori (гастрит типа В), при котором микроорганизм Helicobacter pylori выступает в качестве и патогена, и комменсала, так как выявляется часто и в фундальном, и в пилорическом отделе желудка, однако колонизация им фундального отдела в отличие от пилорического к гастриту не ведет (44, 59). Колонизация H. pylori. слизистой оболочки предшествует развитию хронических воспалительных процессов верхнего отдела желудочно–кишечного тракта (7). Фактором, способствующим инвазии и высокой обсеменённости НР, является дефицит IgA (29). НР способствует мобилизации воспалительных клеток с высвобождением значительного количества цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО) и продукцией токсических радикалов О2. Одновременно снижаются компенсаторные возможности антиоксидантной системы. Уреаза, главный фермент НР, расщепляет мочевину (в т.ч. пищи и сыворотки крови) до аммиака и углекислоты (бикарбоната). Образование в своем микроокружении "облачка" щелочных продуктов предохраняет возбудителя от воздействия кислой среды - буферный эффект аммиака, и способствует размножению НР (для которого необходим рН 6,0-8,0) (30). Длительное содержание в желудочном соке аммиака нарушает митохондриальное и клеточное дыхание, вызывая некротическое повреждение слизистой оболочки желудка и это один из факторов развития антрального гастрита и гипергастринемии с последующим развитием язвенного дефекта. Другой важной особенностью патогенности НР является его способность блокировать протонные помпы париетальных клеток, в результате чего преходящая гипохлоргидрия способствует другим инфекциям, например гельминтозам (30).

Существует также точка зрения, согласно которой Helicobacter pylori не является ведущим фактором патогенеза хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, хотя оказывает существенное влияние на клинические проявления этих заболеваний (29). Остаются неясными отношения между инфекцией H. pylori и аутоиммунным гастритом (гастритом типа А). В оболочке бактерии H. pylori предполагается наличие антигена, откладывающегося на эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка. В некоторых случаях антитела к H. pylori могут действовать, как антитела к париетальным клеткам, и вести к атрофическому аутоиммунному гастриту, однако механизм данного процесса пока не выяснен (54). При этом аутоантитела к париетальным клеткам желудка у H. pylori инфицированных взрослых пациентов обнаруживаются, по данным разных авторов, в 30–50% случаев (46,47,52,58). Высказывается мнение, что аутоантитела к париетальным клеткам желудка, обнаруживаемые у взрослых с H. pylori инфекцией, вообще не обнаруживаются у детей (53) .

Основным в морфогенезе хронического аутоиммунного гастрита (гастрит типа А) является нарушение дифференциации эпителия, которое связывают с действием аутоантител к париетальным клеткам желудка (60). Цитотоксичность циркулирующих аутоантител не доказана. Не исключено, что гастрит инициируется различными внешними факторами, а затем в патогенез включаются аутоиммунные процессы, ведущие к прогрессированию заболевания у генетически предрасположенных людей. Имеются сведения о том, что аутоантитела к париетальным клеткам желудка могут оказывать специфическое цитотоксическое действие на париетальные клетки с помощью комплемента (45). При этом предполагается, что часть аутоантител к париетальным клеткам обладает способностью связывать комплемент, вследствие чего они участвуют в деструкции слизистой оболочки желудка, оказывая антителозависимый и клеточно-опосредованный цитотоксический эффект (43). Аутоантитела к микросомальным элементам париетальных клеток являются органо– и клеточноспецифичными (2). Они связываются с микроворсинками внутриклеточной системы канальцев париетальных клеток (63). Среди антител к париетальным клеткам желудка есть антитела к гастринсвязывающим белкам, блокирующие рецепторы гастрина (43,45). У 30% больных аутоиммунным гастритом выявляются антитела против Н+–К+–АТФазы, обеспечивающей функцию протонового насоса при секреции кислоты, способные блокировать его функцию (51). Установлена связь между уровнем аутоантител к париетальным клеткам желудка и степенью ингибиции данного фермента, что свидетельствует о ведущей патогенетической роли аутоантител к Н+–К+–АТФазе в развитии гипо– и ахлоргидрии при аутоиммунном гастрите (43). Морфологически при этом в фундальном отделе выявляется тяжелый атрофический гастрит с гибелью специфических желез, замещающихся псевдопилорическими железами и кишечным эпителием. В отличие от гастрита типа В антральный отдел желудка сохраняет свое строение (61). Однако у 36% пациентов атрофический фундальный гастрит сочетается с антральным, который может быть не только поверхностным, но и атрофическим (48). Этот факт можно расценить или как особенность течения аутоиммунного гастрита, или как сочетание его с гастритом типа В (61). При этом другие аутоиммунные заболевания, сопровождающиеся выработкой аутоантител в диагностических титрах, диспротеинемией, гипергаммаглобулинемией, повышением уровня С–реактивного белка, как правило, не выявляются, что позволяет сделать заключение о том, что у наблюдаемых пациентов аутоиммунный гастрит является самостоятельным заболеванием, а не сопутствующим при других аутоиммунных процессах (7).

Таким образом, этиологическая структура хронического гастрита является достаточно полиморфной. Можно сказать, что, по сути, речь идёт о разных заболеваниях, объединённых под одним названием. При этом большинство авторов (Ногаллер А.М., Рябинкина Л.Ф. и др.) расценивают хронический гастрит как предъязвенное пограничное состояние между нормальной слизистой и язвенным дефектом. Следует отметить, что особенности функционирования иммунной системы у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов ЖКТ пока недостаточно отражены в литературе (20).

^ 3.Иммунологические аспекты патологии верхних отделов ЖКТ у детей

3.1. T и В-лимфоциты

В патогенезе многих заболеваний верхних отделов ЖКТ важную роль играет состояние иммунной системы. При этом в литературе наиболее подробно освещается вопрос о формировании иммунной защиты при инфицировании НР. Анализ результатов изучения иммунореактивности у таких больных свидетельствует о выраженных изменениях у них практически всех показателей иммунного статуса (20, 22, 24, 25, 40). В настоящее время сформировалась концепция (Студеникин М.Я., Балаболкин И.И.), согласно которой ключевую роль в регуляции иммунного ответа играют Т-хелперы (CD4 +). При попадании антигена в ЖКТ происходит переработка его антигенпрезентирующими клетками (дендритными клетками, В-лимфоцитами, макрофагами), которые способствуют активации Т-хелперов (Th0) и дальнейшей их пролиферации и дифференцировке. Под воздействием определенного спектра цитокинов может формироваться один из двух вариантов Т-лимфоцитов: Th1, которые продуцируют ИЛ-2, ИФН и являются мощными индукторами фагоцитоза, и занимают центральное место в клеточном иммунном ответе; Th2 продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13. ИЛ-4 действует синхронно с ИЛ-13, запуская синтез IgE, хотя другие их функции далеко не идентичны. Эти цитокины ответственны за формирование гуморального иммунного ответа. Характерно, что цитокины Th1 клеток индуцируют дифференцировку Th0 в направлении Th1 и ингибируют образование Th2, в свою очередь, цитокины, продуцируемые Th2-клетками, дают обратный эффект преимущественно за счет ИЛ-4, направляющего дифференцировку Th0 в сторону Th2 (5). Таким образом, существует тесная взаимосвязь между инфекционными агентами и аллергенами. Как известно, вариант иммунного ответа зависит от особенностей иммунных реакций организма, детерминированных генетически, и характера антигена. У лиц с атопией имеется генетически обусловленная поляризация дифференцировки Th0 по пути Th2. Доказано, что внутриклеточные бактерии и вирусы активируют макрофаги и NК-клетки, которые начинают продуцировать ИФН и таким образом стимулируют дифференцировку Т-хелперов в сторону Th1, тогда как экстрацеллюлярные антигены (и аллергены) способствуют дифференцировке СD4+-лимфоцитов в направлении Th2.

При исследовании Т-клеточного звена иммунитета для пациентов, инфицированных НР, характерно возрастание в общей популяции содержания CD-3 лимфоцитов, связанное с активацией CD-8 лимфоцитов, при выраженном снижении CD-4 лимфоцитов (Т-хелперов) (20,21). Подобное соотношение свидетельствует о супрессии иммунного ответа. Как уже говорилось ранее, именно Т-хелперы регулируют силу иммунного ответа на воздействие чужеродных антигенов. Высокий потенциал цитотоксического эффекта CD-8 лимфоцитов в значительной степени компенсирует иммунологическую неполноценность CD-4 лимфоцитов. Таким образом, при инфицировании НР возникает дисфункция иммунной системы, проявляющаяся неполноценностью хелперного звена защиты (CD-4), связанной с возрастанием супрессирующей активности цитотоксических Т-лимфоцитов (CD-8) (20).

Уровень CD-19 (В-лимфоцитов) при этом существенно не изменяется (20). Весьма характерным для этой категории пациентов является существенное увеличение синтеза сывороточных Ig класса M и особенно G (20, 40). Данные же по уровню IgA у различных авторов существенно разнятся – от существенного повышения (20) до существенного же снижения (24,25), поэтому данный критерий не может быть признан достоверным. Также следует отметить возрастание в общей популяции числа NK-клеток (CD-16), которые не относятся к Т или В-клеткам и оказывают цитотоксическое действие в отношении клеток-мишеней без предварительного контакта с антигеном (20, 22). Кроме того, возрастает число лимфоцитов с негативной активацией рецепторно-лигандовой системы CD-95, что свидетельствует об увеличении числа лимфоцитов, с готовностью к апоптозу (20). Отмечается выраженная тенденция к уменьшению числа лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов (ЛТА), особенно при эрозивном гастродуодените (40). Вообще следует отметить, что у пациентов с эрозивным гастродуоденитом все вышеуказанные параметры изменяются в большей степени, чем у пациентов с поверхностной формой заболевания (24,25,40).

3.2. Фагоцитарное звено иммунитета

Помимо лимфоцитов, существенные изменения отмечаются и в фагоцитарном звене иммунитета. Одним из важнейших качеств лейкоцитов, обеспечивающих их участие в воспалительной реакции в тканях, является способность к адгезии на эндотелии сосудов микроциркуляторного русла и последующая миграция в очаг повреждения. Повышенный уровень спонтанной адгезии (СпА) циркулирующих лейкоцитов, отражая активацию этих клеток, свидетельствует о наличии воспалительного процесса в организме. Обострение ХГ сопровождается достоверным повышением показателей СпА моноцитов и лимфоцитов по сравнению со здоровыми детьми (15). При этом показатели СпА моноцитов прямо взаимосвязаны с выраженностью воспалительной инфильтрации в слизистой оболочке желудка (СОЖ). Однако для данной категории пациентов повышение показателей СпА моноцитов сочетается со снижением их фагоцитарной активности, что отражает состояние наружной цитоплазматической мембраны клеток (20).

Одновременно с этим отмечается активация нейтрофилов. Активированные нейтрофилы не только являются эффекторами каскадных реакций, обеспечивающими запуск и развитие воспаления, но и контролируют его распространение на неповреждённые участки, а в дальнейшем способствуют его ликвидации и даже репарации ткани (15). При этом и для нейтрофильных гранулоцитов характерно подавление поглотительной способности, сочетающееся при этом с высокой активностью к синтезу супероксидных радикалов, что усиливает активность воспалительного процесса (8, 20).

Адгезивные свойства лейкоцитов различаются в зависимости от наличия инфицирования НР и эндоскопической формы заболевания. При НР-инфицировании отмечаются более высокие показатели СпА нейтрофилов, чем у неинфицированных, то же наблюдается при эрозивном ХГ по сравнению с поверхностными формами (15). В период стихания обострения ХГ СпА лейкоцитов и продукция миграцию ингибирующего фактора (МИФ) снижаются, но не достигают уровня здоровых. Остаётся недостаточной ЦИК-элиминирующая способность лейкоцитов, поэтому содержание ЦИК остаётся на высоком уровне (15).

3.3. Цитокины

При появлении в организме экзогенных патогенов запускается процесс синтеза и секреции в кровь провоспалительных цитокинов – ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и т.д. (34) Цитокинами называют большую группу иммуномодуляторных белков, которые действуют как гуморальные регуляторы и как в норме, так и при патологии модулируют активность клеток и тканей (10). Своеобразными аналогами цитокинов являются и иные сигнальные молекулы, в частности пептиды и пептидные гормоны (34, 48). Их также именуют первичными медиаторами воспаления, которое выполняет повседневную работу по очистке внутренней среды организма от экзо- и эндогенных патогенов (17). Существует мнение, что все без исключения заболевания, и не только человека, имеют в патогенезе воспалительный компонент как проявление реализации in vivo биологической реакции воспаления (34). Особо следует отметить, что соответственно современным представлениям, именно провоспалительные цитокины – ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α играют важную роль во взаимодействии иммунной системы и центрального звена нервной системы в формировании синдрома стрессорного ответа. Так, при моделировании психоэмоциональной нагрузки в опытах на крысах в плазме крови животных резко повышалось содержание ИЛ-6, причём степень повышения зависела от длительности действия стрессора (31). У пациентов с ХГ при оценке цитокинового статуса во фрагментах СОЖ отмечается повышение уровня ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-8 в 4-6 раз, ИЛ-6 в 2-4 раза, при нормальном или несколько пониженном уровне ИЛ-4 (23,40). При этом имеет место чётко выраженное различие между пациентами, инфицированными НР и неинфицированными больными. Так, тканевая продукция ИЛ-1α и β в клетках СОЖ отмечается у НР-инфицированных почти в два раза чаще, чем у неинфицированных, продукция ИЛ-8 клетками СОЖ отмечается у НР+ более чем в два раза чаще, чем у НР- и т.д. (10). Одновременно при исследовании ротоглоточного секрета (РГС) определяется снижение уровня как ИЛ-4, так и ИЛ-1 (25). При этом отмечается прямая корреляционная зависимость между уровнем тканевых цитокинов и гистологической активностью воспалительного процесса в СОЖ при эрозивных и язвенных процессах (5). Так, наиболее неблагоприятный низкий уровень ИЛ-4 в 2 раза чаще встречался у пациентов с нодулярным гастритом, гистологически проявляющимся диффузными изменениями СОЖ, с формированием крупных лимфоидных фолликулов и эрозий. Следует подчеркнуть, что не выявлено достоверного влияния степени активности воспалительного процесса на уровень ИЛ-4 (23). При исследовании уровня регуляторных цитокинов ИЛ-10 и ФНО-β1 и цитокинов, принимающих участие в воспалительном/иммунном ответе (ИФНγ и ИЛ-12), у таких пациентов выявляются значимо более низкие уровни ИЛ-10 и ИФН-γ, сочетающиеся с повышением уровня ИЛ-12, INFα и ФНО-β1 (8). Также наблюдается повышение уровня IgG аутоантител к органонеспецифическим (ДНК, коллаген, эластин) и органоспецифическим антигенам (ткани ЖКТ) и бактериальным антигенам нормальной микрофлоры, особенно при формировании эрозивно-язвенных изменений (8).

Ещё одним важным показателем изменения цитокинового профиля у пациентов с ХГ является спонтанная и ФГА-индуцированная продукция клетками периферической крови ИЛ-2 и ИЛ-8. В норме спонтанная продукция данных интерлейкинов равна нулю (10). Уровни спонтанной и продигиозан-индуцированной продукции как ИЛ-8 так и ИЛ-2 достоверно повышаются у НР-инфицированных пациентов по сравнению как с неинфицированными так и со здоровыми людьми. При этом уровень спонтанной продукции ИЛ-8 увеличивается, в зависимости от степени тяжести морфологических изменений в СОЖ, а уровень продигиозан-индуцированной продукции ИЛ-8 наоборот снижается, достигая минимальных значений у детей с эрозивно-язвенными повреждениями (10). При оценке же изменений ФГА-индуцированной продукции ИЛ-2 у НР-инфицированных пациентов отмечено снижение этого показателя в группе с эрозивно-язвенными дефектами в СОЖ по сравнению с группой с поверхностными изменениями (10).

3.4. Оксид азота (NO) и его роль в иммунологических изменениях при патологии ЖКТ

NO при попадании патогена в организм человека может выполнять регуляторные и эффекторные функции, оказывая протективный или тканеповреждающий эффект на разных стадиях иммунного ответа (27). Как известно, иммунные механизмы элиминации патогена различаются в зависимости от локализации возбудителя и фазы иммунного ответа. При экстрацеллюлярной локализации главная роль принадлежит триаде: нейтрофилы, иммуноглобулины, комплемент. При интрацеллюлярной локализации (например, как в случае с НР) патоген недоступен для антител и главная роль в его уничтожении принадлежит клеточной триаде: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги (27). Фагоцитоз и синтез NO осуществляют активированные макрофаги и нейтрофилы. В первые 4 часа после попадания возбудителя в организм человека включаются неспецифические механизмы врожденного иммунитета, в реализации которых принимают участие нейтрофилы, макрофаги, NK-клетки, система комплемента (альтернативный путь). Бактерии поглощаются и разрушаются макрофагами и нейтрофилами, имеющими соответствующие рецепторы. Активация фагоцитов индуцирует выработку ими провоспалительных цитокинов. При этом ФНОα и ИЛ-12 стимулируют NK-клетки, которые начинают синтезировать ИФНγ (27,42). ФНОα и ИФНγ повышают активность iNOS (индуцибельная NO-синтетаза) в иммунокомпетентных клетках. Продуцируемый ими NO наряду с другими факторами обеспечивает ликвидацию внутриклеточных микробных патогенов (42). Кроме того, в ранней фазе иммунного ответа NO, помимо эффекторных, выполняет и важные регуляторные функции - установлено, что эндогенный NO защищает NK-клетки от апоптоза, поддерживает их цитолитическую способность, а также способствует повышенной продукции ими ИФНγ (14).

NO занимает основное место в регуляции защиты слизистой оболочки желудка от повреждений (13). Установлено, что у больных ХГ отмечается повышенное выделение NO слизистой оболочки желудка, при этом выявляются изменения продукции NO, согласованные с динамикой образования ИЛ-6, который также обладает многосторонним действием на слизистую оболочку (64). При этом в исследованиях, проводимых у детей, страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, установлено увеличение содержания метаболитов NO (6). В связи с этим динамика продукции NO интересна уже потому, что она может быть использована для выявления степени активности воспалительного процесса (13).

3.5. Система комплемента

Система комплемента (С) включает одиннадцать белков крови, в большей части представленных неактивными предшественниками протеаз. Активация системы комплемента начинается с его третьего компонента (СЗ). C3 спонтанно диссоциирует на СЗа и C3b, при этом C3b связывается с поверхностью бактериальной клетки, стабилизируется там и образует ферментативно активный комплекс, направленный к исходному С3 и следующему компоненту комплемента С5, который он расщепляет на С5а и C5b. Компоненты C3b и C5b фиксируются на мембране, а С3а и С5а, остаются в среде, являясь сильнейшими медиаторами воспаления (17). Кроме того, компонент C3b (и в меньшей степени C5b), фиксированный на поверхности бактериальных тел, резко усиливает их фагоцитоз. Это обусловлено присутствием на мембране фагоцитирующих клеток рецепторов к C3b и C5b, которые существенно повышают сродство фагоцитов к бактериям, покрытым C3b и C5b. Это чрезвычайно важный феномен, один из главных в антибактериальном иммунитете. Иная судьба у растворимых факторов С3а и главным образом С5а. Эти биологически активные пептиды обладают рядом свойств, важных для развития воспаления: прямым действием на проницаемость сосудов и, самое главное, способностью активировать тучные клетки, которые несут на своей поверхности рецепторы к С3а и С5а, и, когда к ним присоединяются эти пептиды, тучные клетки секретируют в окружающую среду гистамин (17). При воспалительных заболеваниях ЖКТ отмечается значительное снижение как общей активности системы комплемента, так и снижение активности отдельных компонентов этой системы: и начальных (С1, С2, С4), и центрального (С3) и терминального компонента (С5) (35). Однако в целом данных о специфических особенностях работы системы комплемента при поражении верхних отделов ЖКТ в литературе явно недостаточно.

^ 4.Изменения в обмене веществ при заболеваниях верхних отделов ЖКТ и их взаимосвязь с изменениями в иммунной системе

4.1. Влияние цитокинов на метаболизм липидов

А.М. Земсков и соавт. (12) полагают, что особенности патогенеза любого заболевания определяют собой выраженность иммунологических расстройств (степень вовлечённости иммунной системы) в зависимости от стадии патологического процесса. Они же предлагают расширить понятие патогенеза иммунопатологии за счёт выделения трёх стадий её формирования – иммунологической, метаболической и клинической. Что же представляет собой метаболическая стадия, и как изменения в иммунной системе оказывают влияние на метаболизм? При появлении в организме патогенов (экзо- или эндогенных) запускается процесс синтеза и секреции в кровь цитокинов, прежде всего ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, которые также именуются первичными медиаторами воспаления. В ответ на действие этих первичных медиаторов гепатоциты инициируют синтез комплекса белков острой фазы воспаления, которыми являются С-реактивный белок (СРБ), церулоплазмин, гаптоглобин, α1-ингибитор протеиназ, α2-макроглобулин, амилоиды сыворотки крови А и Р, белок, связывающий липополисахариды (34). Кроме того, многие цитокины, такие как ФНО-α, ИФНγ, некоторые виды интерлейкинов (прежде всего ИЛ-6), повышают уровень сывороточных липопротеинов и триглицеридов (9). При проведении опытов на крысах было выявлено влияние ИЛ-6 на уровень сывороточных липидов и индуцирование им гипертриглицеридемии. Введенный внутривенно ИЛ-6, повышал уровень триглицеридов и свободного холестерина, увеличивал липолиз и доставку жирных кислот к печени. Возможно, действие ИЛ-6 на липидтранспортную систему является непрямым, а опосредованным усилением синтеза острофазных белков и кортизола (55). Кроме того, была установлена тесная корреляционная зависимость между концентрацией ФНО-α и уровнем триглицеридов сыворотки крови и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), при том что достоверной корреляции с содержанием свободного холестерина не установлено (28). С другой стороны, показано, что уровень ФНО-α повышен у больных с так называемым "синдромом кардиальной кахексии", среди проявлений которого - прогрессирующее снижение массы тела, анемия, гипоальбуминемия, лейкопения, гипохолестеринемия (19).

Цитокины усиливают синтез печеночного холестерина путем индукции экспрессии гена ГМГКоА-редуктазы и снижения катаболизма холестерина в печени за счет ингибиции холестерол-7-альфа-гидроксилазы, ключевого энзима в синтезе желчных кислот. Цитокины также обладают способностью снижать уровень содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и вызывать нарушение их состава при одновременном увеличении уровня ЛПОНП, которое преимущественно обусловлено стимуляцией цитокинами их секреции в печени (9). Таким образом, уровень эфиров холестерина снижается, тогда как содержание свободного холестерина увеличивается. Содержание ключевых белков, вовлеченных в метаболизм ЛПВП, также изменяется под действием цитокинов. Активность лецитин-холестерин-ацетилтрансферазы, печеночной циркулирующей триглицерид-липазы и белка, переносящего эфиры холестерина уменьшается. Эти изменения в метаболизме липидов и липопротеинов могут быть положительными; липопротеины конкурируют с вирусами за клеточные рецепторы, связывают токсины, нейтрализуя их действие (41). Таким образом, можно сделать вывод о том, что гиперлипидемия, индуцированная цитокинами, вызывающими существенные изменения в липидном метаболизме, является частью неспецифического иммунного ответа (9).

4.2. Роль СРБ и мочевой кислоты в биохимических изменениях

в сыворотке крови

Возвращаясь к тому моменту, когда в ответ на действие цитокинов гепатоциты инициируют синтез комплекса белков острой фазы воспаления. Можно сказать, что каждый из этих белков исполняет индивидуальную функцию, однако с целью диагностики воспаления в клинике наиболее часто определяют содержание в плазме крови СРБ (следует отметить, что по данным D. Haider и соавт. (49) моноциты и лимфоциты периферической крови также способны синтезировать и секретировать СРБ). СРБ циркулирует в крови в двух формах – мономера и пентамера (33). В.Н.Титов (34) полагает, что мономер является иммуномодулятором, а пентамер активирует все клетки рыхлой соединительной ткани (РСК) путём усиления снабжения их субстратами для получения энергии, то есть жирными кислотами (ЖК). При этом повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови также обладает способностью инициировать синтез СРБ (32). В условиях острой фазы воспаления клетки РСК синтезируют и выставляют на мембрану рецепторы для связывания с СРБ, точнее не его самого, а кооперированного с ним ЛПОНП. В результате этого СРБ переадресует поток субстратов энергии только к тем клеткам РСК, которые непосредственно реализуют реакцию воспаления, формируя тем самым функциональный липоидоз, в частности всех оседлых макрофагов (33,34). В этих условиях масса миоцитов лишена возможности активно поглощать насыщенные и ненасыщенные ЖК в форме триглицеридов (ТГ). Дефицит ЖК в миоцитах (за счёт обратной связи) вынуждает надпочечники усилить секрецию адреналина, активировать гормонзависимую липазу в адипоцитах, гидролиз ТГ и освобождать в кровоток НЭЖК, которые связывает альбумин (29,34). В таких условиях миоциты вынуждены получать ЖК только пассивно, путём диффузии через мембрану в форме НЭЖК из ассоциатов с альбумином, в результате чего они останавливают окисление глюкозы и далее её поглощение, что приводит к умеренной гипергликемии, гиперинсулинемии и резистентности к инсулину (34). При этом в крови наблюдается умеренная гипертриглицеридемия, повышение уровня НЭЖК, при мало изменённом уровне общего холестерина. Нарушение метаболизма глюкозы будет продолжаться до того времени, пока не произойдёт восстановление активного поглощения клетками ЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП, то есть такая картина будет наблюдаться до тех пор, пока в плазме крови повышен уровень СРБ, даже в субклиническом интервале (33,34).

Кроме повышения уровня СРБ, одним из важных маркёров воспалительной реакции является уровень содержания в сыворотке крови мочевой кислоты. Мочевая кислота является конечным продуктом азотистого метаболизма (так же, как и мочевина, причём их биологическая роль в организме остаётся невыясненной (62)), и повышение её содержания в плазме может быть связано как с преобладанием в диете данного пациента мясной пищи, так и быть результатом усиления деградации клеток и их ядер в очаге воспаления. (Косвенно тест гиперурикемии является высокочувствительным неспецифичным симптомом усиления гибели клеток in vivo - то есть мочевая кислота, по сути, является эндогенным показателем воспаления) (32,34). Имея низкую константу диссоциации и низкую растворимость, она склонна выпадать в осадок во всех средах, рН которых ниже, чем в плазме, что приводит к отложению её кристаллов в тканях. При этом кристаллы постоянно фагоцитируются резидентными (оседлыми) макрофагами синовиальной жидкости, которые в результате секретируют первичные медиаторы синдрома системного воспалительного ответа (50). Большая часть поступивших в организм с пищей или синтезированных in vivo белков при катаболизме гидролизуются до аминокислот и коротких пептидов, большинство из которых клетки повторно используют или выводят в межклеточную среду для синтеза протеинов. Однако, в отличие от углеводов и жирных кислот, аминокислоты не могут быть депонированы в организме. Избыток аминокислот, не используемый в синтезе белков, подвергается катаболизму с образованием солей аммония, которые гепатоциты биохимически превращают в мочевину и мочевую кислоту. При этом 98% мочевой кислоты в плазме крови находится в виде её натриевых солей – уратов (32). При гиперурикемии часто выявляется резистентность миоцитов и адипоцитов к инсулину и повышение содержания в сыворотке крови лептина, гуморального медиатора, секретируемого жировой тканью, а также отмечается достоверно позитивная корреляция концентрации мочевой кислоты и уровня триглицеридов в плазме крови (56). Поскольку организм не имеет возможности изменить концентрацию мочевой кислоты в плазме, он выводит её в первичную мочу путём увеличения объёма жидкости. Для этого происходит увеличение гидравлического давления в пуле внутрисосудистой жидкости (то есть артериального давления (АД)), что приводит к пропорциональному увеличению гломерулярной фильтрации. Таким образом, повышение уровня АД можно рассматривать как физический фактор регуляции нарушенного метаболизма и, одновременно, как составную часть реакции воспаления (31).

4.3. Изменения в микроэлементном составе сыворотки крови при

поражении ЖКТ

В литературе в последнее время появился новый термин – «анемия хронических (воспалительных) заболеваний» (АХЗ). Она характеризуется сочетанием снижения уровня сывороточного железа и насыщения железом трансферрина (гипоферремия) при достаточных запасах железа в ретикуло-эндотелиальной системе (РЭС) (38). При этом считается, что АХЗ является иммунообусловленным процессом, который индуцируется как цитокинами так и клетками РЭС. Ведущую роль при этом процессе придают гиперпродукции ИЛ-6, который активирует секрецию белка острой фазы воспаления – гепсидина, играющего центральную роль в регуляции всасывания железа в двенадцатиперстной кишке и блокаде высвобождения железа из макрофагов через воздействие на мембранный белок ферропортин (38). Таким образом, при АХЗ снижение сывороточного железа и насыщения им трансферрина связано не с абсолютным железодефицитом, а с ретенцией железа в РЭС (38). Показателем ретенции железа в РЭС при АХЗ является нормальный или повышенный уровень сывороточного ферритина (11,38). Клинически АХЗ характеризуется снижением уровня гемоглобина до 80-95 г/л, нормохромией (либо умеренной гипохромией), нормальными размерами эритроцитов. Характерным признаком является низкое содержание ретикулоцитов в связи с нарушением созревания эритроцитов (38).

Ещё одним важным микроэлементом, дефицит которого отмечается при поражении верхних отделов ЖКТ, является медь. При определении концентрации меди в сыворотке у больных ХГ выявлено её достоверное повышение в фазе обострения заболевания у пациентов с поверхностным поражением СОЖ, в то же время значительное снижение у больных с эрозивно-язвенными процессами и атрофическими формами гастрита (39). Кроме того, у больных с повышенным и нормальным состоянием секреции отмечалась гиперкупремия, при гипоацидном состоянии – наоборот, уровень меди снижался на 25% от нормы (37). Из других микроэлементов следует отметить выраженное снижение уровня цинка и селена, при этом также отмечается чётко выраженная зависимость от степени поражения СОЖ (у детей с эрозивно-язенными процессами уровень этих микроэлементов снижен гораздо более значительно) (16,25).

5. Заключение

Определение различных показателей периферической крови в настоящее время является неотъемлемым компонентом диагностики адаптационно-приспособительных и патологических процессов, причём большая часть последних имеет воспалительную природу. Этим объясняется постоянно происходящее увеличение многообразия и сложности методов исследования крови, внедряемых в клинико-лабораторную диагностику.

Формально, в распоряжении гастроэнтеролога и врача клинико-лабораторной диагностики имеется широкий спектр показателей периферической крови, отражающих те или иные стороны хронического воспалительного процесса в организме. Сложность клинической интерпретации состоит в том, что большинство этих показателей неспецифично для заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта и встречается при хронических воспалительных процессах в других органах и тканях, что наряду с малосимптомностью или асимптомностью течения воспалительного процесса делает их недостаточно доказательными в диагностическом плане. Помимо этого очевидна разрозненность самих показателей воспалительных реакций и отсутствие комплексного подхода к их оценке. Именно функциональная взаимосвязанность и, отчасти, взаимообусловленность изменения основных сигнальных молекул приближает исследователя и клинициста к пониманию физиологического прообраза патологических изменений и открывает широкий коридор в оценке адаптационных состояний, вероятно, преобладающих, по крайней мере, в детском возрасте.

Почти полное отсутствие исследований, посвящённых одновременному изучению основных иммунологических, гормональных, оксидантных и антиоксидантных систем, свёртывающей и противосвёртывающей систем, системы белков комплемента (часть из которых относится к классическим хемоаттрактантам), огромному числу хемокинов и адгезивных молекул, объясняются не только сложностью подобных исследований, но и их диагностической бесперспективностью, в силу неоднозначности взаимосвязей и взаимовлияний. В тоже время потребность создания типовых блок-схем, отражающих взаимосоотношения ключевых гуморальных показателей, способно во многом объективизировать диагностический процесс и, возможно, может помочь созданию автоматизированных лабораторных комплексов полноценно отражающих именно индивидуальную динамику развития процесса. Весы саногенеза и патогенеза требуют разноплановых, в том числе и гуморальных разновесов для вероятностного взвешивания реальных индивидуальных соотношений «норма: адаптация: болезнь».

ЛИТЕРАТУРА

1. 
   Александрова Ю.Н. О системе цитокинов // Педиатрия – 2007 – т. 86/№3 – с. 124-128.
2. 
   Аруин Л.И. Новая классификация гастрита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии – 1997 – т. VIII/№3.
3. 
   Баранов А.А., Щербаков П.Л. Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология – 2008 – №1 - с. 102-108.
4. 
   Белоцкий С.М., Авталион Р.Г. Воспаление: мобилизация клеток и клинические эффекты - М.2008 - 240 с.
5. 
   Бельмер С.В., Симбирцев О.В. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей // Российский медицинский журнал - - т. 11 /№ 3 - с. 17.
6. 
   Видманова Т.А., Шабунина Е.И., Жукова Е.А., Кулик Н.Н. Изменение производных оксида азота при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Рос. пед. журнал – 2004 - №1- с. 45.
7. 
   Волынец Г.В., Гаранжа Т.А., Сперанский А.И. и др. Этиологическая характеристика основных типов хронического гастрита у детей // Русский медицинский журнал - 2005 – т. 13/№ 18 – с. 1208-1214.
8. 
   Гуреев А.Н., Хромова С.С., Цветкова Л.Н. Расстройство иммунорегуляции у детей с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с Helicobacter Pylori инфекцией // Аллергология и иммунология – 2009 – т. 10/№1 – с. 60.
9. 
   Доценко Э.А., Юпатов Г.И., Чиркин А.А. Холестерин и липопротеины низкой плотности как эндогенные иммуномодуляторы // Иммунопатология, аллергология, инфектология – 2001 - №3 - с. 6-15.
10. 
    Дядик И.П. Особенности цитокинового статуса у детей с НР-ассоциировнными эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны // Материалы XIV конгресса детских гастроэнтерологов России - с. 208-209.
11. 
    Жемойтяк В.А. Ферритин сыворотки крови у детей с хронической гастродуоденальной патологией // Российский вестник перинатологии и педиатрии – 1999 - №3 - с. 55-56.
12. 
    Земсков А.М., Земсков В.М., Земсков М.А. и др. // Успехи современной биологии – 2007 – т. 127/№6 – с. 548-557.
13. 
    Кирнус Н.И., Артамонов Р.Г., Смирнов И.Е. Оксид азота и хронические болезни пищеварительного тракта у детей // Педиатрия – 2007 – т. 86/№5 – с. 113-116.
14. 
    Ковальчук Л.В., Хараева З.Ф. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилококковых инфекций // Иммунология – 2003 – т. 24/ №3 - с. 186–188.
15. 
    Краснова Е.Е., Чемоданов В.В., Клыкова Е.Н. Лейкоцитарные дисфункции у детей с хроническим гастродуоденитом // Материалы XIV конгресса детских гастроэнтерологов России - с. 212-213.
16. 
    Лаврова А.Е. Нерациональное питание и формирование микронутриентной недостаточности у детей с хроническим гастродуоденитом // Материалы XIV конгресса детских гастроэнтерологов России - с. 186-187.
17. 
    Литвицкий П.Ф. Воспаление // Вопросы современной педиатрии – 2006 – т. 5/№3 – с. 3-6.
18. 
    Малямова Л.Н. Клинико-диагностические критерии хронических заболеваний гастродуоденальной локализации и обоснование их этапного лечения // Автореферат дисс. на соискание уч. ст. д.м.н. - Екатеринбург – 2007 г.
19. 
    Насонов Е.А., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология – 1999 – т. 39/№3 - с. 66-73.
20. 
    Некрасов А.В., Дворкин М.И., Китаев М.И. – Особенности функционирования иммунной защиты у больных хеликобактерным гастритом // Иммунология - 2009 - №1- с. 50-55.
21. 
    Нестерова И.В., Оноприева В.В. Иммунологические аспекты патогенеза и лечения язвенной болезни. - Краснодар, 2005 г. – стр. 89-98.
22. 
    Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса. - М., 2007 – 200 с.
23. 
    Павленко Н.В. Морфологические особенности и профиль тканевых цитокинов у детей с гастродуоденальной деструкцией // Материалы XIII конгресса детских гастроэнтерологов России - с. 131-132.
24. 
    Санникова Н.Е., Базарный В.В., Стихина Т.М. Состояние местного иммунитета при хронических заболеваниях ЖКТ у детей // Материалы XIII конгресса детских гастроэнтерологов России - с. 24-25.
25. 
    Санникова Н.Е., Стихина Т.М., Шагиахметова Л.В., Гайворонская Е.В. Характеристика местного иммунитета и микроэлементного статуса детей с воспалительными заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта // Материалы XIV конгресса детских гастроэнтерологов России - с. 180-182.
26. 
    Сарсенбаева А.С. Генотипы H.pylori и клинико-иммунологические особенности ассоциированных с ними заболеваний // Автореферат дисс. на соискание уч. ст. д.м.н. - Челябинск – 2007 г.
27. 
    Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Карпюк В.Б. Оксид азота при астме и различных формах иммунопатологии // Астма – 2001 – т. 2/№2 - с. 5–14.
28. 
    Сергеева Е.Г., Огурцов Р.П., Зиновьева Н.А. и др. Туморнекротизирующий фактор и состояние иммунореактивности у больных ишемической болезнью сердца: клинико-иммунологические сопоставления // Кардиология – 1999 – т. 39/№3 - с. 26-28.
29. 
    Склянская О.А., Гаркуша М.Б., Уфимцева А.Г. и др. Хронический гастродуоденит у детей и Campylobacter pylori // Архив патологии – 1990 – т. 52/№10 – с. 49–53.
30. 
    Смирнова Г.П. Хеликобактериоз и гастродуоденальная патология у детей – Доступ: http://www.medafarm.ru/php/content.php?id=3967
31. 
    Титов В.Н. Биологическая функция стресса, врождённый иммунитет, реакция воспаления и артериальная гипертония // Клиническая лабораторная диагностика – 2008 - №12 - с. 3-15.
32. 
    Титов В.Н. Биологические функции, биологические реакции и патогенез артериальной гипертонии. - М.2009 - с. 276-309.
33. 
    Титов В.Н. С-реактивный белок – тест нарушения «чистоты» межклеточной среды организма при накоплении «биологического мусора» большой молекулярной массы // Клиническая лабораторная диагностика – 2008 - №2 - с. 3-14.
34. 
    Титов В.Н. Теория биологических функций и совершенствование диагностического процесса в клинической биохимии // Клиническая лабораторная диагностика – 2009 - №4 - с. 3-14.
35. 
    Трухан Д.И. Флогогенные факторы иммунного происхождения при воспалительных заболеваниях поджелудочной железы // Топ Медицина – 1999 - №6 - с. 4-5.
36. 
    Хавкин А. И., Бельмер С. В., Волынец Г. В., Жихарева Н. С. Функциональные заболевания пищеварительного тракта у детей, принципы рациональной терапии // Вопросы современной педиа трии – 2002 - т.1/№6 - с. 56-61.
37. 
    Харченко О.Ф., Хоха Р.Н. Медь плазмы и эритроцитов крови при хронической гастродуоденальной патологии у детей // Материалы XV конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ - с. 185-186.
38. 
    Хасабов Н.Н. Патогенез и роль анемии при хронических заболеваниях в гастроэнтерологии // Материалы XIII конгресса детских гастроэнтерологов России - с. 453-454.
39. 
    Черемпей Л.Г., Римарчук Г.В., Черемпей Э.А., Колибаба Е.Е. Особенности минерального обмена у детей с болезнями органов пищеварения // Материалы XIII конгресса детских гастроэнтерологов России - с. 153-154.
40. 
    Щербак В.А. Коррекция иммунных нарушений у детей с хроническим гастродуоденитом // Материалы XIII конгресса детских гастроэнтерологов России - с. 196-198.
41. 
    Юпатов Г.И. Состояние липидтранспортной системы при патологии сердечно-сосудистой системы и ОРВИ // Тезисы докладов X съезда терапевтов Беларуси - Минск – 2001 - с. 152-153.
42. 
    Bondarenko V.M., Vinogradov N.A., Maleev V.V. The antimicrobial activity of nitric oxide and its role in the infectious process. Miсrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 1999; 5: 61–67.
43. 
    Burman P., Mardh S., Korberg L., Karlson F.A. Parietal cell antibodies in pernicious anemia inhibit H, K–adenosine triphosphatase the proton pump of stomach.–Gastroenterology.–1989.–v.96.–p.1434–1438.
44. 
    Cohen H., Gramisu M., Fitzgibbons P. et al. Campylobacter pylori: associations with antral and fundal mucosal histology.–Amer. J.Gastroenterol.–1989.–v.84.–p.367–371.
45. 
    De Aizpurua H.J., Ungar B., Toh B.H. Autoantibody to the gastrin receptor in pernicious anemia.– N. Engl. J.Med. – 1985. – v.313. –p.479–483.
46. 
    Faller G., Kirchner T. Helicobacter pylori and antigastric autoimmunity// Pathologe 2001 Jan;22(1):25–30.
47. 
    Faller G., Steininger H., Appelmelk B., Kirchner T. Evidence of novel pathogenic pathways for the formation of antigastric autoantibodies in Helicobacter pylori gastritis//J Clin Pathol 1998 Mar;51(3):244–5.
48. 
    Flejou J–F., Bahame P., Smith A.C. et al. Pernicious anemia and Campylobacter–like organisms: is the gastric antrum resistant to colonization?–Gut.–1989.–v.–30.–p.60–64.
49. 
    Haider D. G., Leuchten N., Schaller G. et all //Clin. Exp. Immunol. – 2006. – Vol. 146. – P. 533-539.
50. 
    Johnson R.J., Herrera-Acosta J., Schreiner G.F. et al. //N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 913-933.
51. 
    Karlson F.A., Burman P., Loof L., Mardh S. The major parietal cell antigen in autoimmune gastritis with pernicious anemia is the acid–producing H,K–ATPase of the stomach.–J. Clin. Invest. – 1988. – v.81.–p.465–479.
52. 
    Kirchner T., Faller G. Helicobacter pylori infections and autoimmunity: the interplay in the pathogenesis of gastritis//Verh Dtsch Ges Pathol 1999;83:56–61.;
53. 
    Kolho KL., Jusufovic J., Miettinen A. et al. Parietal cell antibodies and Helicobacter pylori in children//J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000 Mar;30(3):265–8.
54. 
    Moran AP. Prendergast MM. Molecular mimicry in Campylobacter jejuni and Helicobacter pylori lipopolysaccharides: contribution of gastrointestinal infections to autoimmunity//J Autoimmun 2001 May;16(3):241–56.
55. 
    Nonogaki K., Fuller G.M., Fuentes N.L. et al. Interleukin-6 stimulates hepatic triglyceride secretion in rats. Endocrinology 1995; 136; 5: 2143-9.
56. 
    Numata T., Miyatake N., Wada J., Makino H. // Diabetes. Res. Clin. Pract. – 2008. – Vol. 194. – P. 1-5.
57. 
    Sipponen P. Возможности диагностики гастритов и атрофических гастритов с применением сывороточных биомаркеров // Гастроэнтерология Санкт - Петербурга – 2007: Материалы Славяно - Балтийского Форума – Доступ: http://www.biohit.ru/.
58. 
    Steininger H., Faller G., Dewald E. et al. Kirchner T.Apoptosis in chronic gastritis and its correlation with antigastric autoantibodies //Virchows Arch 1998 Jul;433(1):13–8.
59. 
    Stolte M., Eidit S., Ritter M., Bethke B. Campylobacter pylori and gastritis.–Pathologe.–1989.–Bd.10.–s.21–26.
60. 
    Tamaru T., Okamoto K., Kambara A. et al. Histochemical and ultrastructural studies on experimental gastritis in mice.–Hiroshima J.med. Sci.–1984.–v.33.–p.137–145.
61. 
    Whitehead R. Mucosal biopsy of the gastrointestinal tract.– 4th ed.–Saunders.–Philadelphia, 1990.
62. 
    Wright P.A. //J.Exp.Biol. – 1995. – Vol. 198. – P. 273-281.
63. 
    Wright R. Role of autoimmunity in disease of gastrointestinal tract and liver. In: Immunology of gastrointestinal tract and liver. Ed. by M.F. Heyworth, A.L. Jones.– Raven Press.– New–York, 1988.–p.193–199.
64. 
    Zicari A., Corrado G., Pacchiarotti C. et al. Cyclic vomiting syndrome: in vitro nitric oxide and interleukin-6 release by esophageal and gastric mucosa. Dig. Dis. Sci. 2001; 46, 4: 831–835.

Indices of peripheral blood as markers of chronic inflammatory diseases
^

of the top departments of a digestive system

Surmenev D. V., Bazhenov S. M., Dubenskaya L. I., Ermachkova E. N.

In the review interrelations between chronic inflammatory diseases of the top departments of a digestive system and changes of some indices of peripheral blood, such as T - and B-lymphocyte, cytokines, nitrogen oxides, system of complement, lipids, C-reactive protein and uric acid, trace elements were analyzed. Necessity of profound studying of mutual relations between key humoral indicators for objectivization of diagnostic process is underlined. Working out of complexes of the laboratory indicators objectively reflecting individual dynamics, the processes corresponding to “norm", to "adaptive changes”, “a chronic inflammation” top departments of a digestive system is required.

Keywords : a chronic inflammation, a digestive system, indices of blood.

Центральная научно-исследовательская лаборатория

ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Росздрава»

МЛПУ ДКБ поликлиника №4 г.Смоленска.

Поступила в редакцию 26.06. 2010

Математическая морфология.

Электронный математический и медико-биологический журнал.

Том 8. Вып. 1. 2009.

УДК 372.8

Аудиовизуальные технологии обучения на уроках информатике

 2009 г. Максимова Н. А.

В статье описаны основные проблемы, стоящие перед существующей системой образования по внедрению современных технологий обучения в педагогическую практику. Описана предложенная автором структура современной системы обучения, описана методика использования аудиовизуальных технологий обучения на занятиях. Приведено содержательное описание тем курса «Аудиовизуальные технологии обучения информатике» и описаны проекты, которые выполняют студенты при изучении тем данного курса.

^ Ключевые слова : аудиовизуальные технологии обучения информатике, структура современной педагогической системы, мультимедийные учебные пособия, интерактивные доски

Изменения социально-экономической структуры общества, трансформация ценностных ориентаций современного человека способствуют появлению в сфере образования идей и концепций, в которых отражается понимание радикального характера происходящих перемен. В «Программе развития педагогического образования России на 2001-2010 годы» и в Законе РФ «Об образовании» отмечается, что в условиях модернизации образования актуализируются такие профессиональные функции, как прогнозирование, проектирование и организация содержательной и процессуальной сторон образования. Выделены следующие проблемы, стоящие перед существующей системой образования:

• 
  снижение общей и профессиональной культуры педагога;
• 
  отсутствие научно-методических основ диагностики качества образования;
• 
  отсутствие эффективного механизма повышения качества подготовки кадров;
• 
  нарушение механизма преемственности форм и методов обучения в образовательных учреждениях;
• 
  неразвитость информационной культуры преподавателей в системе образования.

Современной системе образования для решения данных проблем нужен педагог, обладающий высоким уровнем профессионально-педагогической культуры.

В связи с этим необходим перевод подготовки студентов на качественно новый уровень, отвечающий современным требованиям, с учетом многоуровневой структуры высшего образования России, повышение фундаментальности образования в сочетании с внедрением современных образовательных технологий (аудио и телекоммуникационных) в учебную и профессиональную деятельность учителя. Использование аудиовизуальных и телекоммуникационных технологий обучения требует от педагога наличия дополнительных знаний, умений и навыков по созданию и разработке современных средств обучения . Можно предложить следующую логическую структуру современной системы обучения (схема 1).

Анализируя данную схему можно утверждать, что современные системы обучения в основном строятся на базе гипермедиа технологии. Системы гипермедиа играют большую роль в высшем образовании. Гипермедиа в качестве инструмента познания следует использовать не как перечень инструкций, являющихся источником информации, а как инструмент, с помощью которого происходит обучение. Использование гипермедиа в образовании выявило глав­ные преимущества этой системы, которые развиваются по мере совер­шенствования аппаратной и программной продукции. Прежде всего, эти преимущества состоят в наличии точек разветвления в программе, что позволяет обучающимся регулировать процесс восприятия информации и либо вернуться для повторения материала, либо перейти к любой другой точке разветвления.

Чем больше таких точек, тем выше интерактивность программы и ее гибкость в процессе обучения. Другим важнейшим преимуществом является аудио сопровождение учебной информации, резко повышающее эффективность восприятия.

Перспективным направлением в совершенствовании подготовки обучающихся является применение компьютерных программ, разработанных на базе технологии мультимедиа, которые сегодня все шире используются в практике отечественной и зарубежной высшей школы. В настоящее время существует достаточное количество компьютерных программ (КП), разработанных для интенсификации процесса обучения. Тем более это становится актуальным с появлением в школах интерактивных средств обучения.

Тема интерактивного пространства становится сегодня одной из самых интересных по своей проблемности и созданию новых взглядов на обычные явления в сфере общения и коммуникации. Под интерактивным пространством подразумевается наличие особой интенсивности отношений, которые возникают в тех областях деятельности, образования и даже обыденной жизни, где используются компьютеры. В этом понятии как бы обобщается представление о динамике взаимосвязей, об их особом качественном отличии от обычных процессов коммуникации. При этом в интерактивное пространство входят и медиатехнологии современные средства обучения.

Сегодняшние медиатехнологии заставляют и преподавателя и учащегося перейти на другой язык коммуникаций – язык аудиовизуальных коммуникаций. Современным учащимся уже требуется, чтобы знания по многим дисциплинам, даже специальным, были поданы на «новом языке», на медийном уровне. Очевидно, что для «погружения» в предмет использование аудиовизуальных и интерактивных технологий становится просто необходимым. На учебных занятиях с помощью инструмента - АВ-технологий возможно не столько увеличить объем образовательной информации, сколько притом же самом фиксированном времени углубиться в материал, лучше понять его. Аудиовизуальные технологии дают возможность вплотную подойти к смене парадигмы образования. Сменить стиль и подачу знаний. Уйти от традиционных вековых форм обучения и прийти к новым. Изменить учебный процесс «изнутри». Сейчас появился новый термин - edutainment - получение знаний с помощью вот таких АВ-инструментов и технологий. Одним из таких инструментов являются интерактивные доски .

Интерактивная доска - удобный инструмент, применение которого во многом зависит от Ваших потребностей. В каждой сфере деятельности работа с интерактивной доской имеет свои особенности. Интерактивная доска в школах, ВУЗах и других образовательных учреждениях помогает включить в учебный процесс новые мультимедийные учебные пособия, сделать занятия более интересными, увлечь учащихся.

Интерактивная доска – средство мультимедиа нового поколения, и кому, как не учителю информатики использовать новые технологии в обучении. Учитель информатики, освоив работу с интерактивной доской, может выступать в роли тьютора для обучения всего педагогического коллектива образовательного учреждения. Использование интерактивной доски на уроках информатики позволит учителю вести обучение на принципиально новом качественном уровне, использовать все преимущества современных компьютерных технологий. Ведущие фирмы-разработчики интерактивных досок выделяют следующие преимущества работы с интерактивными досками:

1. 
   Усиливает подачу материала, позволяя преподавателям эффективно работать с веб-сайтами и другими ресурсами.
2. 
   Предоставляет больше возможностей для взаимодействия и обсуждения.
3. 
   Делает занятия интересными и увлекательными для преподавателей и учащихся благодаря разнообразному и динамичному использованию ресурсов, развивает мотивацию.

Преимущества для преподавателей:

1. 
   Поощряет импровизацию и гибкость, позволяя преподавателям рисовать и делать записи поверх любых приложений и Web-ресурсов.
2. 
   Позволяет преподавателям сохранять и распечатывать изображения на доске, включая любые записи, сделанные во время занятия, не затрачивая при этом много времени и сил и упрощая проверку усвоенного материала.
3. 
   Позволяет преподавателям делиться материалами друг с другом.
4. 
   Вдохновляет преподавателей на поиск новых подходов к обучению, стимулирует профессиональный рост.

Преимущества для учащихся:

1. 
   Делает занятия интересными и развивает мотивацию.
2. 
   Предоставляет больше возможностей для участия в коллективной работе, развития личных и социальных навыков.
3. 
   Освобождает от необходимости записывать благодаря возможности сохранять и печатать все, что появляется на доске.
4. 
   Позволяет использовать различные стили обучения, преподаватели могут обращаться к всевозможным ресурсам, приспосабливаясь к определенным потребностям.
5. 
   Учащиеся начинают работать более творчески и становятся уверенными в себе.
6. 
   Им не нужна клавиатура, чтобы работать с этим оборудованием, таким образом, повышается вовлеченность учащихся начальных классов или детей с ограниченными возможностями.

С другой стороны хочется определить ряд проблем, возникающих при использовании интерактивных досок на занятиях. В Internet было проведено ряд исследований мнения преподавателей по этому поводу, представим эти данные и попробуем проанализировать их. Все вопросы можно разделить на несколько групп .

1 группа. К ней относятся вопросы, касающиеся технического обеспечения учебного процесса с использованием интерактивных досок и мотивированности преподавателей. Можно сказать, что здесь более ли менее все благополучно.

На вопрос «Есть ли в вашей школе интерактивная система или доска?»: 60% опрошенных ответили положительно.

На вопрос «Считаете ли Вы, что интерактивные системы/доски предоставляют учителю революционно новые возможности организации и проведения обучающего процесса?»: Да - 50.00%, нет - 25.00%, не знаю - 25.00%.

На вопрос «Как Вы считаете, в преподавании каких учебных дисциплин наиболее рационально использовать интерактивную систему/доску?»: русский язык - 7%; литература - 4%; история, обществознание - 5%; культурология - 1%; иностранный язык - 5%; география - 13%; астрономия - 9%; физика - 13%; химия - 12%; биология - 12%; информатика - 8%; математика - 10%; предметы курса начальной школы - 1%.

На вопрос «Какие возможности интерактивных систем/досок Вас наиболее привлекают?»: новые инструменты (которых нет в традиционно используемом Power Point) для создания презентации учителя и организации процесса обучения. - 15%, библиотеки видео и аудио макетов, поставляемых в составе системы. - 28%, возможности организации оперативной диагности (тестирования) результатов обучения. - 27%, еще одна возможность вовлечения учащихся в обучающий процесс, повышение их активности. - 30%.

Очевидна заинтересованность преподавателей в использовании интерактивных досок в учебном процессе.

2 группа вопросов касается информационного обеспечения интерактивного образовательного процесса и проблем, связанных с использованием ИД. Всего 7% опрошенных преподавателей могут предложить для размещения на порталах свои методические разработки использования интерактивной системы/доски?

На вопрос «Ресурсы какого типа вы используете на своих дисциплинах?»: учебники - 17%, методические пособия - 34%, иллюстративный материал - 32%, мультимедийные комплексы - 17%.

На вопрос «Достаточно ли представленных ресурсов для поддержки уроков, которые Вы ведете?»: да. - 26%, в целом - нет, но существующие материалы "закрывают" большинство тем. - 20%, в целом нет, но существующие материалы существенно помогают в объяснении изучаемого материала. - 26%, нет. - 28%.

На вопрос «Проблемы какого характера возникали у Вас при освоении интерактивной системы/доски"?»: технического - установки аппаратного комплекса. - 33%, освоения программного комплекса и прилагаемых библиотек интерактивной системы/доски. - 15%, методического - включения интерактивной системы/доски в педагогическую деятельность. - 12%, информационного - недостаточность сопровождающей документации. - 34%, проблем установки, освоения и внедрения не было. - 6%.

Из приведенных данных можно сделать следующий вывод: интерактивный АВ-технологии активно внедряются в педагогическую практику. При этом основной проблемой использования является проблема технического плана (установка и обслуживание) и методического обеспечения дисциплин. С появлением интерактивных технологий изменились и требования, предъявляемые к современному преподавателю – он должен владеть всеми данными технологиями и использовать весь инструментарий АВ-средств на своих занятиях.

Интерактивные инструменты (доска) становятся компонентом, который может мягко регулировать внутрисистемные процессы; стимулировать человека к саморазвитию посредством предложения широких возможностей выбора; организовывать учащегося для решения каких-либо задач, усиливать его мотивацию.

Не секрет, что поставляя оборудование в школы (интерактивные доски) не всегда устанавливается хорошее программное обеспечение, способное помочь в проведении занятий . Поэтому необходимо, обучать студентов работе в таких средах, а так же учить их проектировать программные среды педагогического назначения самостоятельно. Для реализации этих задач в стандарте появилась новая дисциплина «Аудиовизуальные технологии обучения». Требования государственного стандарта по этой дисциплине следующие: «Интерактивные технологии обучения. Дидактические принципы построения аудио-, видео- и компьютерных учебных пособий. Типология учебных аудио-, видео- и компьютерных пособий и методика их применения. Банк аудио-, видео- и компьютерных учебных материалов». В ходе изучения данной дисциплины студенты изучают следующие темы:

1. 
   Психолого-педагогические основы и дидактические принципы применения автоматизированный технологий обучения (АТО) в учебном процессе и внеклассной работе
2. 
   Дидактические принципы построения аудио-, видео- и компьютерных учебных пособий.
3. 
   Типология учебных аудио-, видео- и компьютерных пособий и методика их применения.
4. 
   Мультимедиа: создание, технология применения в учебном процессе. Подготовка мультимедийных учебных материалов c помощью компьютера.
5. 
   Основы работы с Internet. Образовательные ресурсы аудиовизуальных средств обучения. Создание учебных электронных изданий
6. 
   Основы построения информационно - образовательной среды учебного заведения.
7. 
   Использование системы порталов в учебном процессе

Кроме того, на практических занятиях студенты выполняют творческий проект. Для этого в рамках компьютерной группы студенты делятся на 2 подгруппы по 5 - 6 человек. Каждая подгруппа выбирает себе тему проекта (любой законченный раздел курса информатики). По данному разделу студенты должны разработать законченный электронный учебный курс (представленный в виде сайта, портала), содержащий следующие разделы:

1. 
   Видеолекции.
2. 
   Текстовый конспект лекций в виде материалов help-файлов.
3. 
   Аудиовизуальное слайд-шоу.
4. 
   Тестирующая оболочка

В конце семестра каждая группа защищает свой проект. Для того чтобы студенты могли успешно реализовать свои проекты преподавателем проводятся консультации, с целью изучения новых сред разработки. В процессе данной работы студенты изучают около 7 новых программных продуктов (программы по работе со звуком, программы обработки видео, создания сайтов, редактирования изображения и т.д.)

В качестве примера приведем проекты, разработанный студентами в течение 2007-2009 г.г

Проект «Периферийные устройства компьютера». Группа 32 ИИА. Составители: Богоносова Н., Михаленкова Ю., Устян К., Давыдова А. Руководитель Максимова Н.А. Основные скриншоты представлены на рисунках (Рис. 1, 2).

Проект «Обучающая программа по работе в среде MS Word MS Excel». Составители: Мирошкина Е., Романова А., Гадяцкая И., Черей А. Группа 32 ИИА. Руководитель Максимова Н.А. Основные скриншоты представлены на рисунках (Рис 3, 4).

Рис. 1. Главная страница обучающей программы

Рис. 2. Окно электронного учебника

Рис. 3. Главная страница обучающей программы

Рис.4. Окно презентаций

Проект «Электронный учебник по Photoshop». Группа 31 ИИА. Составители: Трофимова Анна, Маркина Дина, Пучкова Дарья, Москалёва Анна. Руководитель Максимова Н.А. Основные скриншоты представлены на рисунках (Рис 5, 6, 7).

Рис.5. Окно презентаций

Рис. 6. Главная страница обучающей программы

Рис. 7. Окно электронного учебника

Итак, использование технических аудиовизуальных средств и аудиовизуальный и телекоммуникационный технологий обучения требует от педагога наличия дополнительных знаний, умений и навыков. Современный преподаватель должен не только иметь представление о существующих технических средствах и информационных технологиях, но и владеть методикой их использования в обучении, обладать умениями и навыками обращения с различными техническими средствами, уметь создавать и использовать современные дидактические материалы на уроке. Таким образом, будущий учитель должен обладать высокой степенью готовности к использованию существующих и разработке новых современных средств обучения.

Литература

1. 
   Баринова С. Н. Автоматизированные учебные курсы и их влияние на качество процесса обучения / С.Н. Баринова // Материалы конференции ИТО. – 99. – http://ito.bitpro.ru//
2. 
   Карпова И. П. Исследование и разработка подсистемы контроля знаний в распределенных автоматизированных обучающих системах: Автореф. дисс. ... канд. тех. наук. - Москва, 2002.
3. 
   Монахов В. М. Проектирование авторской (собственной) методической системы учителя / В.М. Монахов, Т.К. Смыковская // Школьные технологии. – 2001. – №4. - С. 48-65.
4. 
   Тюрина Л. Вузовский учебник сегодня и завтра / Л. Тюрина // Высшее образование, 1998. - №1.
5. 
   Ярославцева Е.И. Человек в интерактивном пространстве: проблема соизмерения.–http://www.smartboard.ru/view_s321_mid_r321_1131613169.htm
6. 
   http://portal.loiro.ru/votings/

Audio-visual technologies of the education to informatics

M aximova N. A.

In article is described main problems, stands before existing system of the formation on introduction modern technology education in pedagogical practical. It Is described by offered author structure systems of the education, is described methods of the use audio-visual technology education on lessons. It Is description of that course "Audio-visual technologies of the education to informatics" and described projects, which execute the students at study that given course.

Key words : audio-visual technologies of the education to informatics, structure pedagogical system, multimedia scholastic allowances, interactive school boards.

Кафедра методики обучения математике, физике и информатике

Математическая морфология.

Электронный математический и медико-биологический журнал.

Том 10. Вып. 1. 2011.

УДК 616-001.8:615

ВЛИЯНИЕ ВЕЩЕСТВА pQ1983 НА РАБОТУ ИЗОЛИРОВАННОГО СЕРДЦА ЛЯГУШКИ

 2011 г. Сосин Д. В., Бабкина Ю. И., Евсеев А. В., Правдивцев В. А.

Установлено, что вещество pQ1983 обладает прямым кардиодепрессивным действием, которое выражается в снижении амплитудных и временных характеристик деятельности изолированного сердца лягушки. В опытах in vitro в присутствии вещества pQ1983 реакция миокарда на аппликацию адреналина проявляется двукратным увеличением времени его наличной деятельности при сохранении удовлетворительных показателей сердечной активности по сравнению с работой интактного органа.

Ключевые слова: сердце, гипоксия, антигипоксанты, лягушка

Введение. В настоящее время не вызывает сомнений ведущая роль гипоксии в возникновении и развитии многих патологических состояний . Весьма приемлемым способом повышения устойчивости организма к гипоксии оказалась редукция под влиянием фармаколо­гических веществ интенсивности метаболических процессов в тканях. В частности, было показано, что снижение метаболических запро­сов сердечной мышцы, обеспечивающее более экономное использование тканью кислорода, может быть достигнуто с помощью антигипоксантов , из которых перспективными считали производные аминотиолов – гутимин, амтизол, этомерзол и др. .

С появлением в последние годы металлсодер­жащих антиоксидантов, представляющих комплексные соедине­ния биометаллов с природными антиоксидантами, открылись дополнитель­ные возможности для профилактики и коррекции гипоксических состояний . Вещества этой группы, синтезированные на базе НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического научного центра РАМН , неплохо показали себя в опытах на мышах, крысах, кошках . Причём наиболее отчётливый эффект продемонстрировало селенсодержащее металлокомплексное соединение pQ1983.

Цель работы. Учитывая, что большинство экспериментов по анализу влияния новых антигипоксантов проводились in vivo, представлялось интересным апробировать их протективные свойства на органном уровне in vitro. В качестве объекта в наших исследованиях мы избрали изолированное сердце лягушки, изменения работы которого изучали с целью параметризации эффективности вещества pQ1983.

Методика Эксперименты (21) ставили на луговых зимних лягушках Rana temporaria. После изоляции сердца оно помещалось в чашку Петри с 20 мл р-ра Рингера для холоднокровных животных . В экспериментах непрерывно измеряли полное сопротивление ткани сердца – импеданс, который, как это было нами ранее установлено, варьирует в зависимости от функционального статуса миокарда. Во время систолы ткань сердца уплотняется, при этом импеданс изменяется в одну сторону. Во время диастолы – ткань сердца расслабляется, при этом импеданс изменяется в другую сторону.

Динамический процесс изменения импеданса сердечной мышцы на протяжении кардиоцикла выводили на экран компьютера, регистрируя таким образом импеданскардиограмму (ИКГ) – кривую, отражающую механическую активность изолированного и нефиксированного сердца лягушки. Параллельно с ИКГ биполярно регистрировали суммарную электрическую активность сердца – ЭКГ, отражающую особенности распространения возбуждения по сердечной мышце. Кривую ЭКГ также выводили на экран компьютера.

Схема эксперимента была следующей. После изоляции сердца, размещения на нем необходимых электродов, регистрировали его спонтанную работу на протяжении некоторого времени. Обычно за это время частота сердечных сокращений стабилизировалась на определенном уровне. В контрольных экспериментах (10) по истечении 15 минут наблюдений на работающее сердце наносили 3 капли 0,1% р-ра адреналина, который вызывал значительные положительные изменения в его работе по показателям частоты, силы сокращений, скорости проведения возбуждения. В экспериментах опытной серии (11) после приготовления препарата изолированного сердца через 5 минут его спонтанной работы в р-р Рингера вводили 3 капли 0,01% р-ра вещества pQ1983. На 15 минуте – на работающее сердце наносили 3 капли 0,1% р-ра адреналина.

Частной задачей экспериментов было определение длительности работы изолированного сердца лягушки, стимулированного адреналином в условиях его пребывания в стандартном р-ре Рингера, а также в условиях пребывания сердца в р-ре Рингера с добавленным в него веществом pQ1983.

Результаты. На рис. 1 представлены данные по 5 опытам, в которых оценивали особенности реагирования изолированного сердца лягушки на аппликацию 0,1% р-ра адреналина.

Рис. 1. Динамика изменений частоты работы изолированного сердца лягушки после аппликации на него 0,1% р-ра адреналина (по данным 5 опытов).

По вертикали – частота работы сердца в минуту. По горизонтали – время

Видно, что уже через 2 минуты после аппликации частота следования кардиоциклов увеличивалась почти в 3 раза (положительный хронотропный эффект). Вместе с тем, в последующем частота следования кардиоциклов плавно снижалась на протяжении времени в диапазоне от 18 до 32 минут.

При усреднении данных всех 10-и контрольных наблюдений продолжительность работы сердца от момента аппликации адреналина. На рис. 2. представлены результаты опыта, в котором в р-р Рингера до аппликации на сердце адреналина вводился р-р вещества pQ1983. Видно, что процесс введения вещества (рис. 2-2) не прошел бесследно для работающего сердца. Наблюдаем небольшое удлинение временных параметров кардиоцикла, а также уменьшение частоты их следования.

Рис. 2. Изменения частоты работы изолированного сердца лягушки после введения в р-р Рингера вещества pQ1983 и аппликации р-ра адреналина.

1 – исходная работа сердца; 2 – работа сердца после введения в р-р Рингера вещества pQ1983; 3 – через 2 минуты после аппликации 0,1% р-ра адреналина; 4 – через 3 минуты после аппликации 0,1% р-ра адреналина

Реакция сердца адреналин (рис. 2-3, 4) была типичный. В составе этой реакции присутствуют положительные инотропный, тонотропный, хронотропный и дромотропные эффекты.

На рис. 3 (продолжение опыта, начало которого представлено на рис. 2) – наблюдаем достоверные изменения в работе сердца к 20 минуте после аппликации адреналина. Отчетливы – уменьшение амплитуды механической работы сердца, удлинение кардиоцикла, ухудшение до полной остановки составила 27±3 мин. проводимости возбуждения (удлинение сегмента ST ЭКГ), выраженные изменения зубца R.

Рис. 3. Продолжение опыта.

На протяжении времени в диапазоне 30-60 минут отмечаем дальнейшее замедление сердечной деятельности, ослабление механической активности миокарда желудочка. Судя по ЭКГ, работа желудочка сердца в данной ситуации определяется водителем ритма 2-го порядка, расположенным в атриовентрикулярной воронке проводящей системы сердца лягушки. Констатируем остановку сердца в опыте на 70 минуте после аппликации на сердце 3-х капель 0,1% р-ра адреналина. В среднем по результатам 11 опытов время работы сердца, стимулированного адреналином, в р-ре Рингера с веществом pQ1983, составило 60±12 мин.

Заключение. На основании представленных данных можно говорить о том, что вещество pQ1983 обладает прямым кардиодепрессивным действием. В литературе имеются сведения о способности антигипоксантов метаболического типа действия оказывать угнетающее влияние на сердечную деятельность . Неслучайно у больных, получавших амтизол, на протяжении первых трёх дней лечения на фоне формирующейся брадикардии заметно понижается артериальное давление. Известно, что кардиодепрессивное действие антигипоксантов нашло применение в клинической практике, позволяя повысить эффективность терапии аритмий сердца, аритмогенного коллапса, кардиогенного шока .

Как показали собственные наблюдения, после внесения в р-р Рингера вещества pQ1983 на фоне адреналиновой нагрузки электрическая и механическая деятельность миокарда достоверно пролонгировалась (без вещества – 27±3 мин, с веществом – 60±12 мин) при сохранении удовлетворительных амплитудных и частотных показателей активности сердца, сопоставимых с характеристиками работы интактного органа. Отметим, что на фоне действия вещества pQ1983 в 4-х опытах наблюдали смену водителя ритма, чего не отмечалось в контрольной серии опытов. Смена водителя ритма подтверждалась исчезновением на ЭКГ зубца Р, замедлением частоты следования желудочковых комплексов, изменением конфигурации комплекса QRS. На импедаскардиограмме отмечали отсутствие пресистолического зубца. Переход на атриовентрикулярный ритм, по-видимому, происходил по причине нарастания выраженности гипоксии ткани миокарда, что, в первую очередь, отражалось на состоянии особенно чувствительных к дефициту кислорода клеток синусного узла . Как следует из кривых, представленных на рис. 3, такие изменения возникали обычно к 30-й–40-й минутам опыта, что, по нашему мнению, явилось отчётливым проявлением метаболического эффекта изученного вещества, оптимизирующего работу сердца в условиях нарастающей гипоксии.

Выводы

1. Вещество pQ1983 обладает прямым кардиодепрессивным действием, которое выражается в снижении амплитудных и временных характеристик деятельности изолированного сердца лягушки.

2. В присутствии вещества pQ1983 реакция миокарда на аппликацию адреналина проявляется двукратным увеличением времени его наличной деятельности при сохранении удовлетворительных показателей сердечной активности по сравнению с работой интактного органа.

3. В опытах in vitro подтверждено наличие метаболических влияний нового селенсодержащего металлокомплексного антигипоксанта pQ1983 на миокард.

Литература

1. 
   Авербах М.С., Березина М.П., Василевская Н.Е и др. Большой практикум по физиологии человека и животных. – М.: Советская наука, 1954. – 606 с.
2. 
   Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника / Отв. ред. Ю.Л.Шевченко. – СПб: ООО «Элби-СПб», 2000. – 384 с.
3. 
   Евсеев А.В., Евсеева М.А., Правдивцев В.А., Парфёнов Э.А. Металлокомплексные соединения в профилактике острых гипоксических состояний // Тез. докл. XXI съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова, 19-25 сент. 2010 г., Калуга. – Москва-Калуга, 2010. – С. 200.
4. 
   Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. – СПб.: ООО «Изд. Н-Л», 2004. – 368 с.
5. 
   Парфёнов Э.А., Смирнов Л.Д. Фармакологический потенциал антиоксидантов на основе кумарина. Обзор // Хим.-фармац. журн. – 1988. – Т.22. – С. 1438-1448.
6. 
   Парфёнов Э.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Стратегические направ­ления медицинского применения антиоксидантов // Человек и лекар­ство: Тез. докл. IX Рос. нац. конгр. – М., 2002. – С. 765.
7. 
   Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. – М., 1998. – 288 с.
8. 
   Семиголовский Н.Ю., Шперлинг К.Н., Нефёдов Р.Б. Сравнительная оценка эффективности девяти антигипоксантов у больных острым инфарктом миокарда // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. Мат. Рос. науч. конф. – СПб, 1994. – Вып. 2. – С. 133.
9. 
   Шабанов П.Д. Метаболические корректоры гипоксии. – СПб.: Информ-Новигатор, 2010. – 912. с.
10. 
    Шабанов П.Д. Гипоксия и антигипоксанты // Вестник Рос. воен.-мед. академии. – 2003. – № 1(9). – С. 111-121.
11. 
    Smirnov A.V., Zarubina I.V., Kashina E.A., Krivoruchko B.I. Mechanisms of antihypoxic action of amthizole and bemythil during myocardial ischemia // Hypoxia Med. J. – 1998. – Vol.6, №2. – P. 64.
12. 
    Sutton J.R., Coates G., Remmers J. Hypoxia. – Philadelphia: B. C. Decker, 1990. – 198 p.
13. 
    Dyachkova G.I., Glazachev O.S., Dudnik E.N. Changes in the heart rate pattern under graduated hypoxic load depending on the initial level of resistance to hypoxia // Hyp. Med. J. – 2000. – Vol.8, №1-2. – P. 12-16.

INFLUENCE OF SUBSTANCE pQ1983 ON ISOLATED FROG HEART ACTIVITY

D. V. Sosin, Yu. I. Babkina, A. V. Yevseyev, V. A. Pravdivtsev

Was found that the substance pQ1983 demonstrates a direct cardiodepressive action expressed in decrease of amplitude and frequency parameters of an isolated frog heart activity. In vitro the substance prolongs twice a period of heart contraction in presence of adrenaline in comparison with intact organ.

Key wards: heart, hypoxia, antihypoxants, frog

Кафедра нормальной физиологии

ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ